Jan Veldink, neuroloog en hoofdonderzoeker van Project MinE, is benoemd tot hoogleraar Neurogenetica bij het UMC Utrecht en ALS Centrum Nederland. Op 18 november 2015 sprak hij zijn oratie uit, een openbare lezing bij aanvaarding van de leerstoel, waarin hij het doel van Project MinE heeft toegelicht. Het ontrafelen van de genetische mechanismen moet leiden tot betere behandelingsmogelijkheden voor ALS.

Prof. dr. Jan Veldink, neuroloog en hoogleraar human genetics bij het ALS Centrum UMC Utrecht

Aan Project MinE nemen nu zestien landen deel. Het doel is om het DNA van 15.000 ALS-patiënten en 7.500 controlepersonen te analyseren. Waarom zulke enorme aantallen?
Veldink: “ALS is niet “1” ziekte, maar waarschijnlijk een verzameling van vele ziektes, met ongeveer dezelfde symptomen. ALS wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. Dit betekent dat vermoedelijk slechts een paar procent van de patiënten dezelfde gen en/of omgevingsoorzaak delen. Om al deze subvormen te ontdekken zijn deze grote getallen nodig.”

Er zijn verschillende ALS-genen gevonden die de familiaire vorm van ALS kunnen veroorzaken. Hoe brengt de zoektocht naar meer ALS-genen ons verder richting een behandeling voor alle ALS-patiënten?

“In minder dan tien procent van de gevallen komt ALS in een erfelijke vorm in families voor, dit wordt familiaire ALS genoemd. Op dit moment kunnen we in meer dan 50 procent van de patiënten met familiaire ALS een mutatie (afwijking) op een van de ALS-genen aantonen. In Nederland is het C9orf72-gen het belangrijkste gen dat familiare ALS veroorzaakt. Andere ALS-genen zijn TARDBP en FUS. Echter voor de 44 procent van patiënten met familiaire ALS is het nog onbekend welke mutatie ALS veroorzaakt en er worden nog steeds nieuwe ALS-genen gevonden.

De ALS-genen die het eerst werden gevonden zijn de genen waarbij mensen die een mutatie (afwijking) op dit gen hebben bijna altijd ALS krijgen. Van de ALS-genen die de laatste jaren zijn gevonden vermoeden we dat niet alle mensen die een mutatie op dit gen dragen ook echt ALS krijgen. Om ALS te krijgen moet er dan een combinatie zijn met bijvoorbeeld een omgevingsfactor, zoals blootstelling aan schadelijke stoffen of een bepaalde leefstijlfactor. De afgelopen jaren hebben we gevonden dat een klein deel (ongeveer 6%) van de sporadische ALS-patiënten (waarbij geen ALS in de familie voorkomt) ook een afwijking in een van de ALS-genen draagt. Maar bij sporadische ALS-patiënten bepalen daarnaast bepaalde omgevingsfactoren of en wanneer iemand ALS krijgt. Dit betekent dat er nog veel ALS-genen te ontdekken zijn die, mogelijk in combinatie met omgevingsfactoren, ALS veroorzaken, zowel “familiaire” als “sporadische” ALS.

Veldink: “Het vinden van alle ALS-genen is heel belangrijk. Het brengt ons dichterbij effectieve behandelingen voor ALS.”

Het vinden van alle ALS-genen is heel belangrijk. Elk nieuw ALS-gen geeft inzicht in de processen in het lichaam die niet goed verlopen en ALS kunnen veroorzaken. Wij onderzoeken de functie van het gen, welke eiwitten het aanstuurt en de functie van die eiwitten in de motorische zenuwcellen. Eiwitten zijn de bouwstenen van ons lichaam. In elke lichaamscel hebben eiwitten belangrijke taken. Door de mutatie in een ALS-gen ontstaat een afwijkend eiwit of wordt een eiwit niet gemaakt. Hierdoor gaat er in de zenuwcellen iets mis. Wij kijken dan hoe we kunnen ingrijpen in dat ziekteproces. Vele ALS-genen beïnvloeden dezelfde processen, dus dit biedt aanknopingspunten voor therapieën voor patiënten met verschillende genetische oorzaken.

Als er een afwijking (mutatie) is in het DNA dan heeft dit vaak gevolgen voor de eiwitten (protein). Soms wordt door een mutatie een eiwit niet gemaakt of wordt er een afwijkend eiwit gemaakt (nonfunctional or missing protein). Image source: NHS National Genetics and Genomics Education Centre

Er komen bovendien steeds meer behandelingstechnieken dichterbij gericht tegen een specifieke genetische afwijkingen. Hoewel er nog vele technische en veiligheidsaspecten moeten worden uitgezocht, zijn dit veelbelovende ontwikkelingen.

Je bent een jonge hoogleraar. Door de analyses voor Project MinE en de data opslag en rekencapaciteit internationaal aan te sturen maak je dit baanbrekende onderzoek mogelijk. Wat hoop jij in de komende jaren nog meer bij te dragen aan het onderzoek naar ALS?

Project MinE is een enorme bron van data die de komende jaren belangrijke inzichten gaat opleveren over de oorzaken van ALS. Alle DNA-profielen uit Project MinE leiden tot bijna zeven petabytes aan data, een stapel harddrives zo hoog als de domtoren. Wat dat oplevert is steeds meer informatie over steeds meer ALS-genen. Maar dan zijn we nog niet bij effectieve behandelingen. Eerst moeten de genetische risicofactoren vertaald worden naar ziektemechanismen en nieuwe therapieën. En vervolgens moeten nieuwe therapieën in trials met patiënten getest worden. We willen steeds meer trials opzetten. Vooral de ontwikkeling van een potentieel nieuwe therapie tot een middel dat in mensen getest kan worden is een grote uitdaging, het vereist nauwe samenwerking met de farmaceutische industrie. Het zou mooi zijn om de juiste farmaceuten geïnteresseerd te laten raken in de nieuwe resultaten en ook daadwerkelijk veel tijd, geld en energie te laten steken in de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor ALS. Ik hoop dat wij als internationale wetenschappers in Project MinE samen met de farmaceutische industrie en patiënten hierin de komende tien jaar grote stappen kunnen zetten om nieuwe behandelingen te vinden.